Hämatologie

Klinische Schwerpunkte Hämatologie

AML
Die akute myeloische Leukämie (AML) macht den Großteil aller akuten Leukämien im Erwachsenenalter aus und tritt mit einer Inzidenz von ca. 2,5/100.000 Einwohnern auf. Die meisten Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose älter als 60 Jahre, Männer erkranken etwas häufiger als Frauen. In den meisten Fällen liegt eine de novo-Erkrankung vor, eine AML kann aber auch auf dem Boden eines myelodysplastischen oder myeloproliferativen Syndroms entstehen (sekundäre AML) oder als Folge einer vorausgegangen Chemo- oder Strahlentherapie (therapieassoziierte AML) auftreten.
Die AML ist definiert durch das Vorliegen von > 19% myeloischer Blasten im Blut oder Knochenmark. Untergruppen werden morphologisch nach den FAB-Kriterien definiert (Tabelle 1). In den letzten 10 Jahren hat sich die herausragende prognostische Bedeutung des Karyotyps der myeloischen Blasten herausgestellt und zu einer Neustrukturierung der Klassifikation (WHO Klassifikation, Tabelle 2) geführt.

In jüngster Zeit ist die Risikoklassifikation durch den zytogenetischen Karyotyp noch um Erkenntnisse zur prognostischen Bedeutung einzelner Mutationen (z.B. FLT3-ITD oder NPM1-Mutation) erweitert worden. Während Patienten mit einer Hochrisikokonstellation (z.B. einem hochkomplexen Karyotyp) eine geringere Ansprechrate und ein deutlich kürzeres medianes Überleben aufweisen, können in Niedrigrisikokonstellationen (z.B. AML mit t(15;17) Ansprechraten von >90% und bis zu 80% Langzeitüberleben erreicht werden. Als zweiter wesentlicher Faktor zur Prognoseabschätzung ist das Alter zu nennen. Jüngere Patienten (<60 Jahre) können mit kurativ intendierter Chemotherapie eine 5-Jahres Überlebensrate zwischen 40 und 50% erreichen, während diese bei älteren Menschen deutlich niedriger liegt. Trotz der initial sehr hohen Ansprechrate (70-80%) rezidivieren sehr viele Patienten im weiteren Verlauf.

Behandlung an der Medizinischen Klinik III, Uniklinik Bonn:
Die Behandlung der AML sollte soweit möglich immer im Rahmen einer Studie erfolgen. Die Medizinische Klinik III ist Mitglied der AML-Studiengruppe (AMLSG, ) unter Leitung von Prof. Döhner, Ulm , und Prof. Ganser, Hannover. Die Primärtherapie der AML erfolgt risikostratifiziert und ist von Beginn an durch den Karyotyp bestimmt. Die Behandlung wird auf der Station Liebermeister im Zentrum für Integrative Medizin (ZIM) durchgeführt.

Ansprechpartner für akute Leukämien in der Medizinischen Klinik III: Dr. K. Mayer, Prof. Dr. D. Wolf

MDS
Die myelodysplastischen Syndrome sind klonale Stammzellerkrankungen mit sehr unterschiedlichem klinischen Bild und Prognose. Sie haben eine Inzidenz von ca. 5 auf 100.000 Einwohner, im Alter liegt die Inzidenz deutlich höher. Definitionsgemäß liegt eine Zytopenie zumindest einer Blutzellreihe mit assoziierten dysplastischen Veränderungen vor. Die Prognose der Erkrankung ist sehr unterschiedlich und wesentlich abhängig vom Subtyp des myelodysplastischen Syndroms, assoziierten Karyotypveränderungen und der Behandlungsnotwendigkeit. Klinisch führend sind meist die Symptome der Zytopenie (meist Anämie), prognostisch relevanter ist aber die Wahrscheinlichkeit, eine AML zu entwickeln, die je nach Subtyp sehr unterschiedlich ist. Ebenfalls prognostisch und damit auch therapeutisch relevant sind therapieinduzierte Komplikationen wie sekundäre Eisenüberladung.
Je nach Risikokonstellation erstrecken sich die Behandlungsstrategien des MDS von rein supportiven Maßnahmen bis hin zur intensiven Chemotherapie und der allogenen Stammzelltransplantation. Meistens können MDS Patienten ambulant behandelt werden, in der Medizinischen Klinik III erfolgt dies schwerpunktmäßig in der CIO-Tagesklinik im Zentrum für Integrative Medizin (ZIM). Die Behandlung richtet sich nach dem Vorliegen bestimmter Risikofaktoren wie zytogenetische Aberrationen, Transfusionspflichtigkeit und Erythropoetinspiegel.

Ansprechpartner für MDS in der Medizinischen Klinik III:
OÄ Dr. K. Mayer, Ltd. OA Prof. Dr. D. Wolf

Multiples Myelom
Das multiple Myelom, eine maligne Plasmazellerkrankung, ist eine der häufigsten Neoplasien des blutbildenden Systems im Erwachsenenalter. Die typischen Symptome, Knochenschmerzen resultierend aus osteolytischen Läsionen, Anämie, Infektanfälligkeit und schäumender Urin führten 1845 den Patienten Thomas McBean zu einer Konsultation bei Dr Thomas Watson, der den eiweißreichen Urin des Patienten an den Pathologen Dr Henry Bence Jones schickte mit der Frage: „In diesem Röhrchen ist Urin von sehr hohem spezifischem Gewicht. Wenn man ihn kocht, wird er leicht undurchsichtig[…] Was ist das?“. Dr Bence Jones stellte eine Proteinurie von 60g/l fest und postulierte 1847 als erster den Zusammenhang zwischen „Mollities ossium“ und dem unphysiologischen Eiweißgehalt im Urin. Zur selben Zeit wurden Plasmazellen als Ursprung der Erkrankung identifiziert, seit 1873 ist der Begriff „multiples Myelom“ geläufig. Die monoklonalen Leichtketten, abgespalten von dem monoklonalen Immunglobulin oder als solche von Myelomzellen sezerniert und im Urin ausgeschieden, sind seither als Bence-Jones Proteine bekannt.

Heutzutage wird bei ca. 4 von 100.000 Einwohnern pro Jahr ein multiples Myelom diagnostiziert. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren, Männer erkranken häufiger als Frauen. Trotz rasanter Neuentwicklung aktiver Substanzen in den letzten Jahren gilt das multiple Myelom weiterhin als unheilbare Erkrankung. Immerhin hat sich seit dem Jahr 1996, als Folge der massiven Bemühungen um bessere Behandlungsstrategien, die Lebenserwartung deutlich gebessert: Während das mediane Überleben für Patienten, deren Erkrankung vor 1996 diagnostiziert wurde, 2,5 Jahre betrug, ist es im letzten Jahrzehnt auf über 3,5 Jahre angestiegen. Allerdings spielt bei der Abschätzung der Prognose eines Myelompatienten die Konstellation bestimmter Risikofaktoren eine wesentliche Rolle: das International Staging System (ISS) definiert Gruppen mit niedrigem, mittleren und hohem Risiko anhand der Konzentrationen von ?2-Mikroglobulin und Albumin im Serum. Auch die zytogenetische Analyse der malignen Plasmazellen kann Patientengruppen mit schlechter Prognose identifizieren.

Nachdem 1969 die wirksame Kombination Melphalan/Prednison vorgestellt wurde und sich bald als Standardtherapie etablierte, geschah 20 Jahre lang nichts wesentlich Neues. Anfang der 80er Jahre des 20. Jahrhunderts wurden erste Erfolge bei der Therapie des multiplen Myeloms mit hochdosiertem Melphalan bekannt, Ergebnisse, die nachfolgend in großen Studien durch Therapiestrategien mit Induktionstherapie (klassischerweise Vincristin, Adriamycin und Dexamethason = VAD), Stammzellmobilisierung (klassischerweise hochdosiertes Cyclophosphamid und G-CSF) und hochdosiertem Melphalan (200mg/m2) mit anschließender autologer Stammzellrückgabe verbessert wurden. Aktuelle Therapiestandards sehen deswegen eine Induktion mit Kombinationschemotherapie und nachfolgend ein bis zwei Zyklen Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation für Patienten bis ca. 65 Jahre als Initialtherapie vor. Ältere Patienten, oder solche, die aufgrund ihrer Begleiterkrankungen nicht für eine Hochdosistherapie in Frage kommen, erhalten klassischerweise Melphalan/Prednison, das mit Thalidomid in niedriger Dosierung kombiniert werden sollte. Leider rezidivieren fast alle Patienten trotz guter initialer Ansprechraten nach wenigen Jahren, so daß Zweitlinientherapien ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung von Myelompatienten sind. In Abhängigkeit von der Remissionsdauer und dem biologischen Alter des Patienten kann eine zweite Hochdosistherapie sinnvoll sein. Ältere Patienten hingegen oder solche, die früh rezidiviert sind, profitieren nicht von einer erneuten Hochdosistherapie und benötigen darum oft eine andere Therapiestrategie. Leider führen konventionelle Kombinationschemotherapien in dieser Situation meist zu langfristig unbefriedigenden Ergebnissen.

Deswegen beschäftigen zur Zeit vor allem 3 Fragen die klinische Forschung: a) wie kann das Therapieergebnis weiter verbessert werden, b) wie kann den Patienten, die für eine Hochdosistherapie nicht in Frage kommen, besser geholfen werden und c) welches ist die optimale Strategie bei Rezidiven bzw. in refraktären Situationen? Anforderungen an Substanzen, die vor diesem Hintergrund entwickelt werden, sind: bessere Wirksamkeit als klassische Chemotherapeutika, gute Verträglichkeit und die Möglichkeit, sie ambulant zu verabreichen.

Patienten mit Multiplem Myelom sollten wo möglich im Rahmen von Studien behandelt werden. Die Medizinische Klinik III ist Mitglied der GMMG unter Leitung von Professor Hartmut Goldschmidt, Heidelberg. Die Therapie erfolgt schwerpunktmäßig ambulant ( in den Ambulanzen Wilhelmstr. und Venusberg), zur Stammzellsammlung und Hochdosistherapie ist allerdings ein stationärer Aufenthalt erforderliche (Station Liebermeister im Zentrum für Integrative Medizin).

Ansprechpartner für das Multiple Myelom in der Medizinischen Klinik III:
OA Dr. V. Janzen

Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation
Für Patienten nach allogener Stammzelltransplantation wird eine spezielle Nachsorgesprechstunde ( KMT-Sprechstunde im Zentrum für Integrative Medizin,ZIM) angeboten.

Chronische Myeloproliferative Erkrankungen
Als chronische myeloproliferative Erkrankungen werden Störungen der Blutzellbildung zusammengefasst, die durch eine bösartige Entartung der Knochenmarksstammzelle zur Vermehrung von weißen oder roten Blutzellen und der Blutplättchen führt. Charakteristisch ist eine unkontrollierte Vermehrung meist mehrerer Zellreihen des Knochenmarks. Dabei sind die Zellen im Blut (im Gegensatz zu akuten Leukämien) vom Aussehen und ihrer Funktion normal.

Folgende Erkrankungen werden zu den chronischen myeloproliferativen Erkrankungen gezählt:
– Chronische Myeloische Leukämie (CML)
– Polycythaemia vera (PV)
– Essentielle Thrombozythämie (ET)
– Chronische Idiopathische Myelofibrose/Osteomyelofibrose (CIMF, OMF)

Sowohl der Verlauf als auch die Behandlung dieser Erkrankungen ist sehr unterschiedlich. Im Folgenden sollen die Therapiekonzepte, wie sie auch in unserer Klinik durchgeführt werden im Einzelnen kurz erläutert werden.

Ansprechpartner für chronisch myeloproliferative Erkrankungen in der Medizinischen Klinik III: OA Dr. V. Janzen, Ltd. OA Prof. Dr. D. Wolf

Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Bei der CML kommt es zu einer überwiegenden Vermehrung der weißen Blutzellen, der Leukozyten. Ursache der Vermehrung der Leukozyten ist eine Veränderung in der Erbsubstanz der Knochenmarkzellen mit Entstehung eines sog. Philadelphia-Chromosoms.
Die Erkrankung verläuft in drei Phasen: Chronische Phase, Akzelerationsphase und eine Blastenkriese. Während sich der Patient in der Chronischen Phase meistens gar nicht krank fühlt und die Erkrankung meistens im Rahmen einer Routineuntersuchung auffällt, ist bei der Akzelerationsphase, die den Übergang in die Blastenkriese markiert eine zunehmende Verschlechterung des Gesundheitszustandes zu bemerken ist und schließlich die Blastenkriese in Ihrem Verlauf einer akuten Leukämie ähnelt.
Noch vor wenigen Jahren konnte durch medikamentöse Therapie der Verlauf der Erkrankung wenig beeinflusst werden und Die Erkrankung verlief meist tödlich. Als einzige Heilungsoption galt die frühzeitige Knochenmarkstransplantation eines passenden Verwandten oder Fremden Knochenmarksspender(allogene Stammzellentransplantation). Diese Therapie mittels allogener Stammzelltransplantation gilt auch heute noch als einzige Behandlung die eine Heilung der Erkrankung ermöglicht. Jedoch hat die allogene Stammzelltransplantation auch erhebliche Risiken und Nebenwirkungen und ist angesichts neuerer medikamentöser Therapiemöglichkeiten Jahre zurückgedrängt worden. Seit wenigen Jahren gibt es die Möglichkeit durch neue Medikamente die Erkrankung über viele Jahre stabil zu halten. Zu diesen Medikamenten gehören die Substanzen Imatinib, Dasatinib und Nilotinib. Ob sich durch eine langjährige medikamentöse Behandlung die Erkrankung auch heilbar werden kann, ist noch nicht bekannt. Regelmäßige Kontrollen des Blutes und des Knochenmarks sind daher notwendig.

Ansprechpartner für die CML in der Medizinischen Klinik III:
OA Dr. V. Janzen, Ltd. OA Prof. Dr. D. Wolf

Polycythaemia vera (PV)
Bei der PV sind vor allem die Erythrozyten vermehrt, wobei auch Granulozyten und Thrombozyten ebenfalls erhöht sein können. Ein übermäßiger Anstieg roter Blutkörperchen im Blut kann durch eine Blutbilduntersuchung nachgewiesen werden. Vor kurzem wurde eine Mutation im JAK2-Gen als Ursache der Erkrankung beschrieben. Durch die erhöhte Anzahl der Erythrozyten, aber auch im geringeren Maß Thrombozyten und Granulozyten wird das Blut dickflüssiger und es kann zu Durchblutungsstörungen kommen.
Eine Standardtherapie sind regelmäßige Aderlässe. Bei erhöhten Thrombozyten- und Leukozytenwerten sind Aderlässe jedoch wirkungslos und müssen medikamentös durch eine Chemotherapie behandelt werden. Der Verlauf der Erkrankung ist meist günstig, aber in seltenen Fällen kann sich auch daraus im längerfristigen Verlauf eine akute Leukämie entwickeln.

Essentielle Thrombozythämie (ET)
Die essentielle Thrombozythämie betrifft in erster Linie die Vermehrung der Blutplätchenbildenden Zellen des Knochenmarks (Megakaryozyten) mit langsam zunehmender Vermehrung der Blutplätchen (Thrombozyten) im Blut. Die Erkrankung wird entweder zufällig durch eine Blutuntersuchung entdeckt oder durch bereits aufgetretene Komplikationen (Durchblutungsstörungen, Blutungen) bemerkbar. Die Diagnose einer ET ist trotzdem nicht einfach und benötigt eine Reihe von Blutuntersuchungen so wie eine Knochenmarkspunktion.
Die Therapie der ET beinhaltet eine Chemotherapie zur Senkung der Thrombozyten und der häufig gleichzeitig erhöhten Leukozyten und dient der Vorbeugung von Durchblutungsstörungen. Der Verlauf der Erkrankung unter der Therapie ist günstig. Ein Auftreten einer Leukämie im Verlauf ist äußerst selten.

Idiopathische Myelofibrose/Osteomyelofibrose (IMF, OMF)
Bei der OMF kommt es zu einer langsamen Bindegewebsvermehrung (Fibrosierung) im Knochenmark. Da die überschießende Vermehrung der Bindegewebsfasern die Architektur des Knochenmarks verändert behindert die Erkrankung mit zunehmendem Fortschreiten die normale Blutbildung im Knochenmark. Durch die Störung der Blutbildung im Knochenmark verlagert sich die Blutbildung zunehmend in die Milz und die Leber, was mit einer deutlichen Vergrößerung dieser Organe einhergeht. Trotz der Kompensation der Blutbildung durch die Milz und die Leber kann im Verlauf der Erkrankung die Blutbildung nicht ausreichend gewährleistet werden und es kommt zur Blutarmut (Anämie).
Die Myelofibrose ist eine chronische und komplexe Erkrankung und sollte von erfahrenen Hämatologen beobachtet und behandelt werden.
Häufig ist über längeren Zeitraum keine spezifische Therapie notwendig. Bei zunehmender Anämie werden Transfusionen von Blutprodukten notwendig. Bei bestimmten Konstellationen der Erkrankung ist eine allogene Stammzelltransplantation sinnvoll. Auch bei dieser Erkrankung ist ein Übergang in eine akute Leukämie möglich. Die Patienten sollten daher in einem entsprechenden Zentrum betreut werden.

Niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)
Unter den niedrig-maligen NHL dominieren bezüglich der Häufigkeit klar die B-Zell Lymphome. Neben der CLL (chronisch lymphatische Leukämie) die eine eigene Entität darstellt sind die follikulären Lymphome und Mantelzelllymphome die häufigsten Vertreter.

Follikuläre Lymphome werden histologisch durch das Auftreten von Zentrozyten und Zentroblasten charakterisiert. Je nach Zentroblastenanteil werden die follikulären Lymphome in Grad I-III unterteilt, wobei Grad IIIB-Lymphome wie hochmaligne NHL behandelt werden. Wie alle Lymphome werden auch follikuläre Lymphome entsprechend des Befallsmusters nach Ann-Arbor in Stadium I-IV eingeteilt. Dabei beschreiben Stadium I und II einen Lymphombefall auf einer Seite des Zwerchfells, Stadium III beidseits des Zwerchfells und Stadium IV einen Organ- oder Knochenmarkbefall. Während die frühen Stadien einer Strahlentherapie mit kurativem Anspruch zugeführt werden können gelingt in den forgeschrittenen Stadien durch die Chemotherapie trotz sehr hoher Ansprechraten (über 90%) meist keine dauerhafte Remission. In Rezidivsituationen können bei jüngeren oder rüstigen älteren Patienten durch eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation langanhaltende Remissionen erreicht werden. Durch Erhaltungstherapien soll die Rezidivrate gesenkt werden.

In der Chemotherapie der follikulären Lymphome hat sich neben dem klassischen CHOP-Protokoll in den letzten Jahren das Bendamustin als vermutlich gleichwertige Alternative etabliert. Festen Bestandteil in der Primärtherapie hat der Einsatz des Antikörpers gegen das Oberflächenantigen CD20 (Rituximab) in der Kombination mit Chemotherapie. In der Rezidivsituation wird Rituximab zudem als Erhaltungstherapie eingesetzt. Als Hochdosisprotokoll hat sich das HD-BEAM-Protokoll deutschlandweit durchgesetzt. Eine weitere Therapieoption in der Rezidivsituation stellt der Einsatz von radioaktiv markierten Antikörpern (z.B. Zevalin) dar.

Mantelzelllymphome präsentieren sich meist bei Erstdiagnose bereits in einem fortgeschrittnen Stadium und nehmen im Vergleich zu den follikulären Lymphomen einen aggressiveren Verlauf. Jüngeren Patienten wird bereits in der Primärtherapie zur Durchführung einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation nach erfolgter Induktionschemotherapie geraten. In Rezidivsituationen spielt auch die allogene Knochenmarktransplantationen bei dieser Lymphomentität eine Rolle. Neben CHOP, Bendamustin und Rituximab kommen bei Mantelzelllymphomen in Rezidivsituationen auch neuere Substanzen wie Bortezomib, Lenalidomid oder Temsirolimus zum Einsatz.

In der Medizinischen Klinik III versuchen wir durch Teilnahme an den Studien der StiL (Studiengruppe indolenter Lymphome) und der GLSG (German low grade Lymphoma Study Group) die Therapie für Patienten mit follikulären Lymphomen und Mantelzelllymphomen weiter zu optimieren. Die Hochdosistherapie ist dabei fester Bestandteil unserer Therapieoptionen.

Ansprechpartner für die niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphome in der Medizinischen Klinik III:
OÄ Prof. Dr. med. A. Heine

Uniklinik Bonn
Venusberg-Campus 1
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