Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige und äußerst aggressive Bluterkrankung. Bisherige Therapien konnten nur bei einem Teil der Patienten längerfristige Erfolge verzeichnen. Um den Therapieerfolg zu verbessern, arbeitet der Forschungsverbund iCAN33, zu dem auch die medizinische Klinik III für Onkologie, Hämatologie, Immunonkologie und Rheumatologie (Direktor Prof. Peter Brossart) am Universitätsklinikum Bonn gehört, seit November an einer innovativen, Zell-basierten Immuntherapie.
Forschungsverbund
Der Forschungsverbund iCAN33 setzte sich aus den Universitätsklinika Essen/Duisburg, Düsseldorf und Bonn zusammen, sowie der Biotechnologie Firma Miltenyi Biotech GmbH aus Bergisch-Gladbach. Zentral koordiniert wird das Forschungsvorhaben vom Zentrum für Forschungsförderung in der Pädiatrie GmbH in Essen. Das Forschungsvorhaben wird über den Leitmarktwettbewerb „LifeSciences.NRW“ mit fast 2,3 Millionen Euro im Programm NRW 2014 – 2020 für den Europäischen Fonds für Regionale Entwicklung (EFRE) unterstützt.
Akute Myeloische Leukämie
Die AML stellt eine aggressive, biologisch heterogene Erkrankung dar, die unbehandelt innerhalb von kurzer Zeit zum Tode führt. Bei der Erkrankung werden unreife und unkontrolliert wachsende weiße Blutkörperchen (Leukämiezellen) gebildet, die die normale Blutbildung im Knochenmark verdrängen. In Deutschland beträgt die Häufigkeit etwa 3,7 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr und zeigt einen deutlichen Anstieg mit zunehmendem Alter bei einer altersspezifischen Inzidenzen von über 100 Fällen pro 100.000 Einwohner bei Patienten im Alter über 70 Jahre (mittleres Alter 72 Jahre). Zudem stellt die AML die zweithäufigste Leukämie im Kindesalter (0-14 Jahre) mit etwa 18% aller Kindsleukämien dar. Trotz neuartiger Therapien liegt die Überlebenszeit bei Erwachsenen, abhängig ihrer genetischen Anomalitäten, nur zwischen 6 und 28 Monaten. Kinder zeigen ein deutlich besseres Therapieansprechen. Allerdings kommt es in ca. 30% der Patienten zu einem Rückfall, welcher ein deutlich schlechteres Therapieansprechen zeigt. Zusammengenommen verdeutlicht dies die Notwendigkeit neuartiger und innovativer Therapien.
Natürliche Killerzellen
Die Verwendung von Immunzellen zur optimierten Leukämietherapie hat in den letzten Jahren sehr große Fortschritte gemacht. Im iCAN33 Vorhaben wollen die Forscher sogenannte „Natürliche Killer“ (NK)-Zellen einsetzen. Diese besitzen eine natürliche Aktivität gegen Tumorzellen und können diese abtöten. Allerdings reicht diese natürliche anti-Tumor Immunität nicht aus, um eine AML zu besiegen. Daher ist der Plan, die NK-Zellen von gesunden Spendern zu isolieren und diese dann genetisch mit einem sogenannten Chimeric-Antigen-Rezeptor (CAR) zu modifizieren, sodass sie die AML Zellen an einem bestimmten Protein auf der Zelloberfläche über diesen Rezeptor spezifisch erkennen: CD33. Dieses Protein ist in nahezu allen Fällen auf der Zelloberfläche von AML Tumorzellen nachzuweisen und stellt somit einen vielversprechenden Angriffspunkt dar. Das anvisierte Ziel des Projekts ist es, eine effizientere sowie besser verträgliche Immuntherapie gegen die AML zu entwickeln.
Aktuell werden bereits bei der Behandlung der akuten lymphatischer Leukämien (ALL) oder auch der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) sogenannte CAR-T-Zellen mit sehr guten Ansprechraten der Patienten in der Klinik eingesetzt. Diese Therapien haben allerdings zwei große Nachteile:
(i) sie können nur bedingt aus T-Zellen von gesunden Spendern hergestellt werden, da die Patienten die transplantierten, fremden Zellen nicht vertragen würden und es zu einer gefährlichen Immunreaktion kommen würde.
(ii) ist es schwierig aus den Leukämiepatienten eigene T-Zellen zu isolieren und diese effizient genetisch zu modifizieren und später wieder den Patienten zu transfundieren. Aus diesem Grund möchte der iCAN33 Forschungsverbund die NK-Zellen zur Therapie einsetzen. Diese bieten dann den Vorteil, dass sie nach der genetischen Modifizierung und Charakterisierung (z.B. Funktionalität und Qualitätskontrollen) gelagert werden können und bei Bedarf AML Patienten unmittelbar zur Verfügung stehen.
Vorteile der CAR-NK-Zell Therapie
CAR-NK-Zellen bieten den großen Vorteil, dass sie ein sehr großes therapeutisch nutzbares Potential aufweisen und zudem eine bessere Planbarkeit in der AML Therapie bieten, da fertige Präparate eingefroren und gelagert werden können. So steht das Medikament dem AML Patienten schnell zur Verfügung. CAR-T-Zell Therapien haben einen längeren Vorlauf von etwa vier Wochen, da die Zellen erst isoliert, dann genetisch modifiziert und schließlich vermehrt werden müssen, bevor man ein fertiges Medikament (Zellprodukt) in der Hand hat. Zusätzlich konnten Studien zeigen, dass Infusionen mit NK-Zellen im Allgemeinen sehr gut verträglich sind und gesunde Zellen oder andere Gewebe der Patienten nicht in Mitleidenschaft gezogen werden. Durch die genetische Modifikation können die NK-Zellen die AML Zellen besser erkennen. Die Forscher hoffen, dass die CAR-NK-Zellen zwar hochdosiert allerdings weitgehend ohne Nebenwirkungen den Patienten infundieren können und so die AML Zellen effektiv abtöten.
Es ist geplant, dass in den kommenden drei Jahren die Grundlagen und Voraussetzungen geschaffen werden, die es ermöglichen, in die klinische Phase einzutreten, um erste CAR-NK-Zell Therapien in AML Patienten zu initiieren.
Folgende universitäre Institutionen sind am iCAN33 Projekt beteiligt:
- Kinderklinik III (Prof. Dirk Reinhardt, Prof. Helmut Hanenberg) der Medizinischen Fakultät der UDE am Universitätsklinikum Essen/Leitung
- Klinik für Hämatologie am UK Essen (Prof. Ulrich Dührsen, Dr. Maher Hanoun)
- Klinik für Knochenmarktransplantation am UK Essen (Prof. Dietrich Beelen, Dr. Ulrike Buttkereit)
- Institut für Transfusionsmedizin am UK Essen (Prof. Peter Horn, Dr. Stefan Heinrichs)
- Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika am Universitätsklinikum Düsseldorf (Prof. Markus Uhrberg)
- Medizinische Klinik III für Onkologie, Hämatologie, Immunonkologie und Rheumatologie am Universitätsklinikum Bonn (Prof. Peter Brossart).
Zusätzliche Informationen:
„iCAN33 – Entwicklung einer Immuntherapie für akute myeloische Leukämien (AMLs) durch den Einsatz von allogenen natürlichen Killer (NK-) Zellen mit CD33 CARs“
https://www.leitmarktagentur.nrw/leitmarktwettbewerbe/lifesciences/aufruf2einreichfrist1